合成生物學(xué)家擁有構(gòu)建復(fù)雜的，類似計(jì)算機(jī)的DNA電路的工具，可以感知或觸發(fā)細(xì)胞中的活動(dòng)，感謝萊斯大學(xué)和休斯頓大學(xué)的科學(xué)家，他們現(xiàn)在有辦法提前測(cè)試這些電路。
水稻合成生物學(xué)家Matthew Bennett和休斯頓大學(xué)的數(shù)學(xué)家William Ott領(lǐng)導(dǎo)了模型的開發(fā)，以預(yù)測(cè)定制基因回路的輸出，例如，可以促使其開始或停止蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。他們的工作在美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)期刊ACS Synthetic Biology中有所描述。
合成生物電路背后的想法似乎很簡(jiǎn)單。它們是蛋白質(zhì)和配體的組合，其響應(yīng)于細(xì)胞中的特定條件而開啟或關(guān)閉基因表達(dá)。這種電路可用于設(shè)計(jì)細(xì)菌和其他生物以調(diào)節(jié)細(xì)胞系統(tǒng)或執(zhí)行它們本身不具有的功能。
該方法允許微生物編程具有前所未有的精確度，專家預(yù)計(jì)該領(lǐng)域?qū)?lái)生物傳感的革命，并向患者提供益生菌等定制醫(yī)療方法，并通過(guò)轉(zhuǎn)基因細(xì)菌推進(jìn)有用化學(xué)品的可控制造。
令人擔(dān)憂的是，設(shè)計(jì)新電路的能力已經(jīng)超過(guò)了表征它們的能力，其中數(shù)百個(gè)遺傳部分可用于數(shù)千種方式。并且相同的組合可以根據(jù)細(xì)胞環(huán)境導(dǎo)致不同的結(jié)果。貝內(nèi)特說(shuō)，新工作是通過(guò)消除大部分試驗(yàn)和錯(cuò)誤來(lái)解決這些問(wèn)題的一步。
Bennett和Ott的初始建模目標(biāo)是多輸入合成啟動(dòng)子，在開始或停止特定蛋白質(zhì)生產(chǎn)之前需要滿足一種以上條件的開關(guān)。例如，可以設(shè)計(jì)啟動(dòng)子以感測(cè)細(xì)胞周圍的環(huán)境并且僅在檢測(cè)到兩種化學(xué)物質(zhì)時(shí)才觸發(fā)特定蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。
“合成生物學(xué)的第一個(gè)問(wèn)題之一就是獲得足夠的零件來(lái)組裝更大的電路，”Bennett說(shuō)。“現(xiàn)在我們已經(jīng)擁有了這些部件，我們面臨著能夠預(yù)測(cè)這些新型電路將如何表現(xiàn)的任務(wù)。
“有多種方法可以構(gòu)建多輸入啟動(dòng)子，即打開和關(guān)閉基因的DNA部分，”Bennett說(shuō)。“這些結(jié)構(gòu)允許細(xì)胞同時(shí)感知多種環(huán)境條件，以確定基因是否應(yīng)該開啟或關(guān)閉。”
Bennett說(shuō)，該團(tuán)隊(duì)探索了不同的系統(tǒng)建模方法，以預(yù)測(cè)它們的工作方式。這些模型使用來(lái)自簡(jiǎn)單獨(dú)立電路的輸入/輸出關(guān)系的信息，然后預(yù)測(cè)它們將如何組合工作。
第一個(gè)“天真”模型使用來(lái)自單輸入系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，該系統(tǒng)檢測(cè)通過(guò)嵌合轉(zhuǎn)錄因子抑制轉(zhuǎn)錄的配體的存在。結(jié)合幾個(gè)電路的數(shù)據(jù)，研究人員可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)兩個(gè)嵌合體的雙輸入電路中的開關(guān)響應(yīng)。
Rice實(shí)驗(yàn)室通過(guò)使用嵌合“AND”門設(shè)計(jì)細(xì)菌來(lái)確認(rèn)該模型的預(yù)測(cè)，該門需要存在兩個(gè)配體以誘導(dǎo)熒光蛋白的產(chǎn)生。改變配體水平改變了曲線上的熒光輸出，該曲線與模型的預(yù)測(cè)非常匹配。
貝內(nèi)特說(shuō)，第二個(gè)更復(fù)雜的模型可以預(yù)測(cè)電路在輸入組合的整個(gè)環(huán)境中的輸出。這需要使用來(lái)自實(shí)驗(yàn)雙輸入系統(tǒng)的一小組數(shù)據(jù)“通知”模型，并且需要更多實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性。
該實(shí)驗(yàn)室還在多輸入混合啟動(dòng)子上測(cè)試了每個(gè)模型，其中包括激活器(在開關(guān)上)和阻遏器(關(guān)閉開關(guān))。天真的模型有時(shí)會(huì)屈服于信號(hào)分子之間的串?dāng)_，但知情模型繼續(xù)產(chǎn)生準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。
“這提供了一種更有效地設(shè)計(jì)和構(gòu)建大型合成基因回路的方法，”Bennett說(shuō)。“我們可以通過(guò)在計(jì)算機(jī)中對(duì)電子電路進(jìn)行建模來(lái)預(yù)測(cè)電子電路的工作方式，現(xiàn)在我們也能用這些基因電路做到這一點(diǎn)。”
他表示，這種天真的模型可用于預(yù)測(cè)特征良好的單輸入設(shè)備的行為而無(wú)需額外的實(shí)驗(yàn)室工作，而知情模型將幫助研究人員設(shè)計(jì)微生物，用于復(fù)雜，不斷變化的環(huán)境，如腸道微生物組或土壤。