來自Weill Cornell Medicine的研究人員使用人類胚胎干細胞創(chuàng)建了一個新的模型系統(tǒng)，使他們能夠研究小細胞肺癌(SCLC)的發(fā)生和發(fā)展。這項研究將于2月8日發(fā)表在“實驗醫(yī)學雜志”上，揭示了兩種關鍵腫瘤抑制基因在這些高度致命的癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變的不同作用。

SCLC是一種極具侵略性的肺癌，幾乎全部在吸煙者身上發(fā)現(xiàn)，并且通常在幾個月內(nèi)對現(xiàn)有的治療方法產(chǎn)生抗藥性，例如化療和放療。在過去的30年里，在開發(fā)新的疾病治療方法方面進展甚微，導致美國國會和國家癌癥研究所將其定為“頑固性”癌癥。

缺乏新療法的一個原因是SCLC的快速發(fā)作和進展，使得難以獲得研究人員研究的臨床樣本。在過去幾年中，已經(jīng)在小鼠中開發(fā)了用于研究SCLC的模型。JEM新報告的作者描述了通過培養(yǎng)胚胎干細胞并將其分化成能夠變成癌細胞的各種類型的肺細胞來研究人類細胞中SCLC的另一種方法。

SCLC被認為是從特定類型的肺細胞發(fā)展而來，稱為肺神經(jīng)內(nèi)分泌細胞(PNECs)，但直到現(xiàn)在，還沒有人知道如何在實驗室中誘導人胚胎干細胞成為PNEC。“我們發(fā)現(xiàn)了一種在培養(yǎng)的人胚胎干細胞首次分化為肺祖細胞后誘導肺神經(jīng)內(nèi)分泌樣細胞的方法，”Weill癌癥中心博士后研究員Huanhuan Joyce Chen表示，他是Weel Cornell Medicine的一名研究員。這項研究的主要作者。“我們通過阻斷一種稱為NOTCH途徑的重要細胞信號通路來實現(xiàn)這一目標。”

幾乎所有SCLC患者都攜帶突變，使兩種關鍵的腫瘤抑制基因(稱為RB和TP53)失活。Chen及其同事發(fā)現(xiàn)，除了NOTCH信號通路外，其RB基因受到抑制時，肺祖細胞甚至會形成更多的PNEC 。此外，缺乏RB的PNEC表達一組與早期SCLC腫瘤非常相似的基因，盡管它們在注射到實驗室小鼠時不能形成腫瘤。

然而，當Chen及其同事也抑制TP53基因時，PNEC開始表達促進細胞增殖和防止細胞死亡的基因，含有這些PNEC的培養(yǎng)物在小鼠皮下注射時形成緩慢生長的腫瘤。結果表明RB和TP53的突變影響SCLC起始的兩個方面。

“我們的系統(tǒng)應該能夠進一步研究這些早期腫瘤進展為類似于患者中發(fā)現(xiàn)的更具侵襲性的癌癥的侵襲性SCLC”，該研究的共同主要作者和威爾康奈爾醫(yī)學院劉易斯托馬斯大學教授Harold Varmus說。 。“如果是這樣，應該有可能在腫瘤發(fā)展的不同階段檢測細胞的易感性和對治療策略的抵抗力。”