當(dāng)轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞需要避免威脅時(shí)，它們只是自我重新編程。萊斯大學(xué)的科學(xué)家們開始研究如何在惡劣的環(huán)境中生存。
萊斯理論生物物理中心(CTBP)成員和貝勒醫(yī)學(xué)院的癌癥代謝研究人員創(chuàng)建了一個(gè)基本框架，用于研究癌癥細(xì)胞 - 無論是在腫瘤中還是作為單細(xì)胞 - 在轉(zhuǎn)移試圖被藥物阻斷時(shí)的適應(yīng)性或身體的免疫系統(tǒng)。有朝一日，了解細(xì)胞的策略可以幫助科學(xué)家設(shè)計(jì)能夠控制它們的治療方法。
他們的模型顯示了基因調(diào)控和代謝途徑之間的直接聯(lián)系，以及癌細(xì)胞如何利用它來適應(yīng)惡劣環(huán)境，這一過程被稱為代謝可塑性。
特別是由物理學(xué)家Herbert Levine和JoséOnuchic以及博士后研究員Dongya Jia領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)研究了氧化磷酸化(OXPHOS)和糖酵解，這些代謝過程為細(xì)胞提供了增殖所需的能量和化學(xué)構(gòu)建模塊。
從他們的模型中，他們首次詳細(xì)描述了兩種蛋白質(zhì)參與者的活性，AMP活化蛋白激酶(AMPK)和缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)，OXPHOS和糖酵解的主要調(diào)節(jié)因子，分別與三種主要代謝途徑的活動(dòng)：葡萄糖氧化，糖酵解和脂肪酸氧化。
他們的理論模型由Benny Abraham Kaipparettu博士領(lǐng)導(dǎo)的貝勒癌癥線粒體代謝研究人員實(shí)驗(yàn)支持。
這項(xiàng)新研究發(fā)表在“ 美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊”上。
“許多早期的癌癥論文都集中在Warburg效應(yīng)上，當(dāng)癌細(xì)胞主要在氧氣存在的情況下主要使用糖酵解時(shí)，”Onuchic說。“這是事實(shí)，但它并不像癌細(xì)胞放棄其他機(jī)制。它們變得越激進(jìn)，它們?cè)侥軌蚴褂萌魏慰捎玫倪x擇來獲取能量。我們的模型顯示了這種可能性。”
“最近才讓人們關(guān)注OXPHOS，”賈補(bǔ)充道。“但他們并不真正了解癌細(xì)胞如何調(diào)節(jié)這兩種代謝表型。我們想知道癌細(xì)胞如何協(xié)調(diào)它們。由于基因調(diào)控和代謝途徑之間存在廣泛的交叉對(duì)話，我們認(rèn)為有必要同時(shí)關(guān)注癌癥代謝的這兩個(gè)不同方面。“
研究人員表示，他們的模型幫助團(tuán)隊(duì)磨練傳統(tǒng)基因組規(guī)模代謝模型可能遺漏的關(guān)鍵過程。“我們從簡(jiǎn)單的模型開始，我們可以完全弄清楚發(fā)生了什么，然后我們?cè)诓皇?duì)系統(tǒng)工作原理的基本理解的基礎(chǔ)上添加細(xì)節(jié)，”Levine說。
Jia的數(shù)學(xué)模型詳細(xì)介紹了癌細(xì)胞采用三種穩(wěn)定代謝狀態(tài)的聯(lián)系。一種是糖酵解狀態(tài)，其特征在于HIF-1的高活性和糖酵解途徑的高活性。第二種是OXPHOS狀態(tài)，其特征在于AMPK的高活性和諸如葡萄糖氧化和脂肪酸氧化的這種OXPHOS途徑的高活性。
第三種是雜合代謝狀態(tài)，其特征在于AMPK和HIF-1的高活性以及糖酵解和OXPHOS途徑。Rice模型顯示HIF-1和AMPK的存在可導(dǎo)致當(dāng)前癌癥療法難以解決的混合狀態(tài)。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，與正常細(xì)胞相比，HIF-1的穩(wěn)定化和癌細(xì)胞中線粒體活性氧(ROS)生成率的提高可以促進(jìn)雜合代謝狀態(tài)。ROS是化學(xué)活性分子，對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)很重要，但是高水平會(huì)破壞細(xì)胞。
Kaipparettu的Baylor團(tuán)隊(duì)使用來自乳腺癌患者和轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷幕虮磉_(dá)數(shù)據(jù)支持該理論。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明抑制細(xì)胞中的糖酵解活性可激活A(yù)MPK并增強(qiáng)OXPHOS。反過來也是如此。但是，攻擊糖酵解和OXPHOS的抑制劑的組合成功地消除了細(xì)胞的代謝可塑性。
“我們正試圖將代謝建模領(lǐng)域推向更大的靈活性，允許我們?cè)诩?xì)胞中看到的決策過程，”萊文說。“在這里，我們以一種相當(dāng)新穎的方式將基因與新陳代謝結(jié)合起來。
“它仍然是所有代謝途徑的有限視圖，”他說。“還有其他可能性未包含在我們的模型中。我們最終需要講一個(gè)更完整的故事來真正了解正在發(fā)生的事情。”