體內(nèi)200種不同類型的細(xì)胞都以相同的DNA基因組開(kāi)始。為了區(qū)分骨細(xì)胞，肌細(xì)胞，血細(xì)胞，神經(jīng)元和其他細(xì)胞家族，必須打開(kāi)或關(guān)閉不同的基因程序。

揭示這種錯(cuò)綜復(fù)雜的方式是生物醫(yī)學(xué)研究的重要目標(biāo)之一，特別是因?yàn)榛虺绦虻氖д{(diào)是癌癥和破壞性炎癥引起的疾病的基礎(chǔ)。

雖然已知細(xì)胞代謝對(duì)基因控制的一些普遍影響 - 例如胚胎干細(xì)胞的谷氨酰胺代謝影響分化并導(dǎo)致DNA中的一些表觀遺傳變化，以及壓縮或解開(kāi)基因組DNA的蛋白質(zhì) - 當(dāng)前知識(shí)的一個(gè)主要差距是如何將這種廣泛的表觀遺傳事件精確地轉(zhuǎn)化為特定的分化基因程序。

由第一作者和阿拉巴馬大學(xué)伯明翰大學(xué)研究生Danielle Chisolm及相應(yīng)作者AAB Weinmann博士(UAB微生物學(xué)教授)領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組現(xiàn)在報(bào)告了一種將谷氨酰胺攝取與細(xì)胞聯(lián)系起來(lái)的機(jī)制?；虺绦?。這一發(fā)現(xiàn)表明，新陳代謝 - 通常被認(rèn)為是在能量產(chǎn)生或構(gòu)建細(xì)胞構(gòu)建塊方面 - 也可以通過(guò)這種機(jī)制起作用，幫助塑造細(xì)胞在分化中的命運(yùn)。

在發(fā)表的一份報(bào)告免疫，細(xì)胞出版社刊物，它們表明谷氨酰胺，α-酮戊二酸，的胞內(nèi)代謝起著通過(guò)改變轉(zhuǎn)錄因子CTCF的DNA結(jié)合模式調(diào)節(jié)細(xì)胞分化程序，并通過(guò)改變基因組的互動(dòng)作用。作為基因程序控制復(fù)雜性的附加水平，他們發(fā)現(xiàn)基因組在結(jié)合位點(diǎn)附近的背景 - 例如表觀遺傳變化或改變的基因組拓?fù)浣Y(jié)構(gòu) - 影響結(jié)合是打開(kāi)還是關(guān)閉基因程序。

“我們真的很想知道每個(gè)細(xì)胞如何知道如何以適合該細(xì)胞類型的方式表達(dá)其DNA，”Weinmann說(shuō)。“當(dāng)你正在發(fā)展成為一個(gè)有機(jī)體時(shí)，這個(gè)問(wèn)題絕對(duì)是根本的 - 每個(gè)細(xì)胞如何知道它在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的成熟程度。它是免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)，因?yàn)槿绻庖叻磻?yīng)不適當(dāng)，你要么無(wú)法清除感染，要么你患有自身免疫性疾病，如糖尿病或狼瘡。在癌癥中，如果細(xì)胞不知道如何成為它需要的細(xì)胞，它就會(huì)過(guò)度增殖而且你有一個(gè)癌癥狀態(tài)。

“因此，在正常發(fā)育和所有這些疾病狀態(tài)中，問(wèn)題是，'DNA是如何表達(dá)的?'”

Chisolm和Weinmann使用了T細(xì)胞模型系統(tǒng)，這是一種免疫細(xì)胞，可以對(duì)感染或其他挑戰(zhàn)做出區(qū)分。研究人員還研究了胚胎干細(xì)胞 - 它們能夠分化成任何類型的細(xì)胞 - 并發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞中基因程序控制之間存在一種有趣的關(guān)系。

他們注意到的一個(gè)有趣的事情是，在α-酮戊二酸刺激T輔助細(xì)胞1(Th1)細(xì)胞后，CTCF的一部分基因組結(jié)合位點(diǎn)與已知在發(fā)育早期表達(dá)的基因相關(guān)，包括在胚胎干細(xì)胞中。當(dāng)Chisolm和Weinmann測(cè)試胚胎干細(xì)胞時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)在胚胎干細(xì)胞中α-酮戊二酸誘導(dǎo)的基因中有三分之一與Th1細(xì)胞中α-酮戊二酸誘導(dǎo)的CTCF結(jié)合峰的位置有關(guān)。因此，在胚胎生長(zhǎng)期間使用的對(duì)照位點(diǎn)也可能用于在免疫攻擊后控制T細(xì)胞變化。

在像本文這樣的機(jī)械研究中，分子生物學(xué)研究策略類似于逆向工程，工程師通過(guò)將機(jī)器分開(kāi)來(lái)詳細(xì)分析其部件來(lái)提取設(shè)計(jì)信息。

UAB的Chisolm，Weinmann及其同事，HudsonAlpha生物技術(shù)研究所，阿拉巴馬州亨茨維爾和加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校比喻分解T細(xì)胞中的分子機(jī)制，使用改變的白細(xì)胞介素2水平，滲透水平改變等工具。 α-酮戊二酸的形式，可以通過(guò)細(xì)胞膜，添加酶抑制劑或小干擾RNA。

他們的模型系統(tǒng)使用輔助性T細(xì)胞或細(xì)胞毒性T細(xì)胞，它們?cè)?型條件下極化并維持在高或低環(huán)境濃度的白細(xì)胞介素2中。這些不同濃度的白細(xì)胞介素2信號(hào)傳導(dǎo)驅(qū)使細(xì)胞開(kāi)啟不同的基因程序并開(kāi)發(fā)基因類似于效應(yīng)器或記憶T細(xì)胞的程序。先前已知與效應(yīng)T細(xì)胞相關(guān)的高水平白細(xì)胞介素2也驅(qū)動(dòng)代謝變化，包括谷氨酰胺攝取和代謝，導(dǎo)致α-酮戊二酸的高細(xì)胞內(nèi)水平。

為了開(kāi)始機(jī)械研究，研究人員將可滲透的α-酮戊二酸添加到保持低白細(xì)胞介素2水平的T細(xì)胞中，以觀察由高白細(xì)胞介素2引起的基因表達(dá)變化有多少也是通過(guò)引入高細(xì)胞內(nèi)α-酮戊二酸來(lái)驅(qū)動(dòng)的。

他們發(fā)現(xiàn)，在低白細(xì)胞介素2條件下加入可滲透的α-酮戊二酸誘導(dǎo)了高白細(xì)胞介素2誘導(dǎo)的基因程序的三分之一相對(duì)于T細(xì)胞中的低白細(xì)胞介素2，而它抑制了大約10%的高表達(dá)基因。低白細(xì)胞介素2相對(duì)于高白細(xì)胞介素2的情況。因此，α-酮戊二酸似乎是白細(xì)胞介素2對(duì)T細(xì)胞基因編程影響的部分但不是全部的原因。

然后，他們使用包括RNA測(cè)序，蛋白質(zhì)表達(dá)測(cè)量，染色質(zhì) - 免疫沉淀 - 測(cè)序，原位Hi-C和生物信息學(xué)在內(nèi)的實(shí)驗(yàn)方法跟蹤分子蹤跡到差異CTCF結(jié)合機(jī)制。