在美國(guó)，大約八分之一的女性會(huì)在她的一生中患上乳腺癌。絕大多數(shù)這些癌癥依賴于激素雌激素的生長(zhǎng)。雌激素受體陽(yáng)性(ER +)乳腺癌腫瘤經(jīng)常用藥物他莫昔芬治療，這可以阻止激素對(duì)腫瘤的作用。然而，許多腫瘤最終對(duì)他莫昔芬產(chǎn)生抗藥性，使癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。
現(xiàn)在，Beth Israel Deaconess醫(yī)療中心(BIDMC)癌癥中心的一個(gè)研究小組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了氨基酸亮氨酸水平與ER +乳腺癌中他莫昔芬耐藥性發(fā)展之間的意外關(guān)系。在Senthil K. Muthuswamy博士的帶領(lǐng)下，研究人員進(jìn)一步確定了一種關(guān)鍵蛋白，該蛋白可將亮氨酸導(dǎo)入細(xì)胞并調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中ER +細(xì)胞對(duì)他莫昔芬的敏感性。今天在“自然”雜志上發(fā)表的研究結(jié)果揭示了克服ER +乳腺癌患者對(duì)內(nèi)分泌藥物耐藥性的潛在新策略。
“發(fā)生內(nèi)分泌抵抗和轉(zhuǎn)移性癌癥的ER +乳腺癌患者的預(yù)期壽命非常差，通常不到5年的生存率，因?yàn)樗麄兊闹委熯x擇有限，”細(xì)胞生物學(xué)項(xiàng)目主任和副主任Muthuswamy說(shuō)。 BIDMC癌癥研究所轉(zhuǎn)化研究。“我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中的研究結(jié)果表明，降低亮氨酸水平會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，而增加亮氨酸可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖。此外，研究結(jié)果揭示了低亮氨酸飲食可能對(duì)ER +乳腺癌患者有益。”
亮氨酸是20種氨基酸中的一種 - 我們體內(nèi)所有蛋白質(zhì)的組成部分 - 是必須通過(guò)食物獲得的9種必需氨基酸之一。牛肉，雞肉，豬肉和魚(yú)類都是亮氨酸的豐富來(lái)源。因?yàn)榧?xì)胞不能自己產(chǎn)生亮氨酸，Muthuswamy及其同事能夠測(cè)試如何操縱培養(yǎng)在培養(yǎng)皿中的細(xì)胞中的亮氨酸水平會(huì)影響人源ER +乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。研究人員報(bào)告說(shuō)，降低亮氨酸水平可以抑制ER +乳腺癌細(xì)胞的分裂，而氨基酸的增加10倍可以增強(qiáng)ER +乳腺癌細(xì)胞的分裂。
“由于動(dòng)物蛋白質(zhì)與植物蛋白質(zhì)相比具有更高的亮氨酸含量，因此本研究開(kāi)始確定一種幫助ER +乳腺癌患者的飲食干預(yù)策略，”Muthuswamy說(shuō)。“我們的研究并不意味著動(dòng)物蛋白會(huì)增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng) - 只有降低亮氨酸水平才能對(duì)診斷為ER +乳腺癌的患者有益。”
令人驚訝的是，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，盡管亮氨酸水平較低，但被誘導(dǎo)對(duì)他莫昔芬產(chǎn)生抗藥性的細(xì)胞卻能夠生長(zhǎng)。進(jìn)一步的研究表明，將亮氨酸運(yùn)送到細(xì)胞中所需的細(xì)胞表面上的蛋白質(zhì)稱為SLC7A5，在對(duì)他莫昔芬有抗性的細(xì)胞中存在較高水平。增加SLC7A5的水平允許細(xì)胞吸收更多的亮氨酸并且足以使乳腺癌細(xì)胞對(duì)他莫昔芬具有抗性并且使用化學(xué)抑制劑抑制SL7A5足以使小鼠中的ER +腫瘤縮小。Muthuswamy認(rèn)為抑制SLC7A5可能是治療ER +乳腺癌的潛在治療方法。
“在此研究之前，沒(méi)有理由認(rèn)為雌激素生物學(xué)與影響細(xì)胞內(nèi)亮氨酸細(xì)胞內(nèi)水平有關(guān)，”第一作者，BIDMC醫(yī)學(xué)和病理學(xué)系研究員Yasuhiro Saito博士說(shuō)。“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的雌激素受體生物學(xué)領(lǐng)域，這將導(dǎo)致新的策略，以幫助患有內(nèi)分泌抗性乳腺癌的患者。”
Muthuswamy補(bǔ)充說(shuō)，盡管如此，這一發(fā)現(xiàn)與先前的報(bào)道一致，即降低整體亮氨酸攝入量可以帶來(lái)更好的代謝健康。已知減少飲食中總蛋白質(zhì)的量可改善嚙齒動(dòng)物研究中的代謝健康和壽命。最近對(duì)人類和小鼠的研究表明，低亮氨酸飲食可以提供類似的益處。雖然蛋白質(zhì)限制可能使其難以滿足日常營(yíng)養(yǎng)需求，但由低亮氨酸植物蛋白質(zhì)組成的飲食可能是ER +乳腺癌患者的更好選擇。
在隨訪中，Muthuswamy的團(tuán)隊(duì)正在研究亮氨酸限制飲食是否可以阻止小鼠生長(zhǎng)或增強(qiáng)對(duì)ER +乳腺癌細(xì)胞治療的反應(yīng)。
“在ER +乳腺癌治療期間評(píng)估積極降低飲食中亮氨酸攝入的臨床益處的適當(dāng)對(duì)照臨床研究將具有重要價(jià)值，因?yàn)榉e極的結(jié)果可以提供一種簡(jiǎn)單的干預(yù)策略，可以幫助我們更好地護(hù)理內(nèi)分泌敏感的患者和抵抗乳腺癌，“Muthuswamy說(shuō)。
除了Muthuswamy和Saito之外，共同調(diào)查人員還包括BIDMC的John M. Asara;Dana-Farber癌癥研究所的Lewyn Li，Augustin Luna，Chris Sander和Myles Brown;瑪嘉烈公主癌癥中心和多倫多大學(xué)的Etienne Coyaud和Brian Raught。
這項(xiàng)工作得到了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)(撥款5P01CA120964)的資助，這是來(lái)自人類前沿科學(xué)計(jì)劃的長(zhǎng)期博士后獎(jiǎng)學(xué)金(LT000091 / 2014)以及山形縣政府和鶴岡市的研究經(jīng)費(fèi)，和乳腺癌研究基金會(huì)。