在將細胞作為自己歷史的策展人的研究中，Dana-Farber癌癥研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，成體組織保留了記憶在其DNA上的記憶，這些記憶來自它們產(chǎn)生的胚胎細胞。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了一個更有趣的 - 記憶是完全可以檢索的：在某些條件下，細胞可以反向發(fā)揮其發(fā)育的故事，以開啟在胎兒狀態(tài)中活躍的基因。
“分子細胞”雜志今天在線發(fā)表的研究結(jié)果推翻了普遍的科學(xué)假設(shè)，即成體組織幾乎沒有胚胎起源。該發(fā)現(xiàn)尤其與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域相關(guān)，因為它表明來自患者的細胞可被誘導(dǎo)進入發(fā)育的早期階段，然后允許成熟為可用于替代患病或衰竭器官的成體組織。它也有望用于癌癥研究，尤其是癌細胞激活長期未使用的基因以幫助它們在全身傳播的能力。
“我們發(fā)現(xiàn)成體細胞保留了早期發(fā)育中使用的所有基因的目錄 - 這是胚胎內(nèi)器官和組織形成階段的記錄，”新研究的高級作者Ramesh Shivdasani說。醫(yī)學(xué)博士，Dana-Farber，布萊根婦女醫(yī)院，哈佛醫(yī)學(xué)院和哈佛干細胞研究所。“除了這個存檔的純粹存在，我們驚訝地發(fā)現(xiàn)它不會被永久地鎖定，但在某些條件下可以被細胞訪問。這一發(fā)現(xiàn)對于我們?nèi)绾慰创毎芰σ约拔磥碇委熗诵行约膊『推渌膊。哂袧撛诘纳钸h意義。“
Shivdasani及其同事發(fā)現(xiàn)的“胚胎記憶”采用稱為甲基的分子形式，與細胞內(nèi)的DNA結(jié)合并脫離。這些甲基的位置 - 它們與DNA結(jié)合的部分和數(shù)量 - 確定哪些基因是活性的，哪些不是。在給定DNA部分中甲基的排列稱為甲基化模式。
在這項新研究中，研究人員專注于稱為增強子的DNA區(qū)域的甲基化模式。增強子可以被認為是打開和關(guān)閉基因的關(guān)鍵。為了激活基因，DNA形成一個環(huán)，使增強子靠近基因的編碼部分 - 包含制造蛋白質(zhì)藍圖的部分。然后，與DNA和特化蛋白質(zhì)的其他區(qū)域一起，嵌入DNA中的遺傳密碼被轉(zhuǎn)換成RNA。
Shivdasani解釋說，在胚胎和胎兒發(fā)育的過程中，隨著細胞逐漸發(fā)展成為數(shù)百種成體組織的特定特征，細胞“不斷地選擇它們將變成什么樣的細胞”。“這個過程被稱為細胞分化，涉及細胞使用不同的增強子打開和關(guān)閉不同的基因。”在每個發(fā)展階段，特定的增強器組變得活躍，就像管弦樂隊的各個部分在交響樂的不同部分中發(fā)揮作用一樣。
當(dāng)孩子完全成形時，這組活躍的增強劑在其余的生命中基本保持不變(例如，肝臟隨著孩子的成長而變大，其作為肝臟的身份是一致的)。Shivdasani說，在大多數(shù)情況下，在開發(fā)早期使用但現(xiàn)在閑置的增強劑“看起來已被關(guān)閉”。“他們似乎沒有活動的特征。”
增強子的一個顯著特征是它們的某些部分 - 遺傳密碼的C分子后面跟著G分子 - 大部分是甲基，這種狀態(tài)稱為低甲基化。甚至在他們在胚胎發(fā)育中的作用結(jié)束后被關(guān)閉的增強劑也是如此。然而，科學(xué)家并不知道細胞如何廣泛地保存它們最早的化身，以及這些記憶是否可以被訪問。
新研究的結(jié)果在兩個方面都很有啟發(fā)性。在來自成年小鼠的腸細胞中，Shivdasani和他的同事發(fā)現(xiàn)了一個幾乎完整的增強子檔案，這些增強子在腸道發(fā)育的形成階段很活躍。此外，他們發(fā)現(xiàn)在沒有稱為Polycomb Repressive Complex 2(PRC2)的蛋白質(zhì)的情況下，大多數(shù)這些封閉的增強子在兩周內(nèi)恢復(fù)活動。(PRC2是細胞用于關(guān)閉特定基因的主要蛋白質(zhì)之一。)
“我們發(fā)現(xiàn)，成年細胞不僅能保留胚胎和胎兒期的記憶，而且在某些情況下，這種記憶可以恢復(fù)，”Shivdasani說。“存檔安全存儲，可以非常特殊和準確地召回。”
在這一點上，研究人員只能推測成體細胞保存這些分子記憶的原因。一種可能性是它們只是細胞譜系早期階段的遺物 - 它們發(fā)育過程中的化石。另一個原因是，細胞可能需要召喚這些記憶 - 實際上將它們帶入生命 - 以產(chǎn)生新的組織來修復(fù)損傷。“如果身體需要再生受損的組織，那么該組織內(nèi)的細胞可能需要重播胚胎中發(fā)生的事情，”Shivdasani說。
研究作者表示，這項研究結(jié)果可能為再生醫(yī)學(xué)開啟了新的篇章，因為科學(xué)家正在研究是否可以利用細胞記憶為受損或患病的器官產(chǎn)生替代組織。由于這種組織來自患者自身的細胞，因此不存在免疫系統(tǒng)排斥的風(fēng)險。
這一發(fā)現(xiàn)也可能為癌癥治療帶來希望。人們認為，癌細胞獲得離開原始腫瘤和轉(zhuǎn)移的能力的方法之一是通過開啟在胎兒發(fā)育期間活躍但后來變?yōu)樾菝叩幕?。知道細胞記錄他們曾?jīng)活躍的增強劑可能會提出新的治療目標，旨在阻止或預(yù)防患者的轉(zhuǎn)移。
該研究的主要作者是Dana-Farber，Brigham and Women's和哈佛醫(yī)學(xué)院的Unmesh Jadhav博士。共同作者是Dana-Farber和哈佛醫(yī)學(xué)院的Huafeng Xie博士;Dana-Farber的Nicholas K. O'Neill，Zachary Herbert，MS和Shariq Madha;Dana-Farber，Brigham and Women's和哈佛醫(yī)學(xué)院的Alessia Cavazza博士和Kushal K. Banerjee;諾華生物醫(yī)學(xué)研究所的Veronica Saenz-Vash和Huili Zhai博士;和Dana-Farber博士，哈佛醫(yī)學(xué)院霍華德休斯醫(yī)學(xué)院和哈佛干細胞研究所的Stuart Orkin博士。
該研究得到了美國國立衛(wèi)生研究院的支持(授予R01DK081113，R01DK082889，U01DK103152，F(xiàn)32DK103453，K01DK113067和P50CA127003);Dana-Farber癌癥研究所 - 諾華藥物發(fā)現(xiàn)計劃;意大利美國癌癥基金會的獎學(xué)金;和Lind家庭的禮物。