在過去的17年中，科學(xué)家和工程師開發(fā)出了合成基因電路，可以對活細(xì)胞的功能，性能和行為進(jìn)行編程。類似于無數(shù)電子產(chǎn)品的集成電路，工程基因電路可用于產(chǎn)生確定的動(dòng)力學(xué)，重新連接內(nèi)源網(wǎng)絡(luò)，感知環(huán)境刺激，并產(chǎn)生有價(jià)值的生物分子。

這些基因回路在醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)應(yīng)用中具有很大的前景，例如對抗超級(jí)細(xì)菌，生產(chǎn)先進(jìn)的生物燃料和制造功能性材料。

到目前為止，大多數(shù)電路都是通過反復(fù)試驗(yàn)的方式構(gòu)建的，這種方式很大程度上依賴于設(shè)計(jì)師的直覺，而且往往效率低下，伊利諾伊大學(xué)生物工程副教授Ting Lu說。“隨著電路復(fù)雜性的增加，缺乏預(yù)測設(shè)計(jì)指南已成為實(shí)現(xiàn)合成生物學(xué)潛力的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，”Lu說，他還隸屬于伊利諾伊州Carl R. Woese基因組生物學(xué)和物理系研究所。 。

研究人員已轉(zhuǎn)向定量建模以解決這一基因電路設(shè)計(jì)挑戰(zhàn)。Lu表示，典型的模型認(rèn)為基因電路是不與宿主相互作用的孤立實(shí)體，只關(guān)注電路內(nèi)的生化過程。

“盡管非常有價(jià)值，但目前的建模范式往往無法定量，甚至有時(shí)無法定性地描述電路行為，”他說。“越來越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明電路和它們的生物宿主密切相關(guān)，它們的耦合會(huì)顯著影響電路行為。”

Lu和他的研究生Chen Liao和Andrew Blanchard最近通過構(gòu)建用于定量描述和預(yù)測基因電路行為的集成建?？蚣軄斫鉀Q這一挑戰(zhàn)。使用大腸桿菌(大腸桿菌)作為模型宿主，該框架由宿主生理學(xué)的粗粒度但機(jī)械描述組成，涉及動(dòng)態(tài)資源分配，多層電路 - 宿主耦合以及外源電路的詳細(xì)動(dòng)力學(xué)模塊。

該團(tuán)隊(duì)證明，經(jīng)過培訓(xùn)，該框架能夠捕獲和預(yù)測大量關(guān)于宿主和簡單基因過表達(dá)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。例如，他們發(fā)現(xiàn)ppGpp介導(dǎo)的效應(yīng)是理解環(huán)境變化下組成型基因表達(dá)的關(guān)鍵，包括營養(yǎng)和抗生素的變化。該團(tuán)隊(duì)還展示了該平臺(tái)的實(shí)用性，通過應(yīng)用它來檢查生長調(diào)制反饋電路，其動(dòng)力學(xué)通過電路 - 主機(jī)耦合進(jìn)行定性改變，并揭示了從單細(xì)胞動(dòng)力學(xué)到種群結(jié)構(gòu)以及空間生態(tài)學(xué)。

雖然Lu的框架是使用大腸桿菌作為模型宿主建立的，但它有可能被廣泛用于描述多種宿主生物。“例如，我們發(fā)現(xiàn)，通過改變一個(gè)參數(shù)，該框架成功地預(yù)測了幾種關(guān)鍵宿主指標(biāo)，包括RNA-蛋白質(zhì)比率，每個(gè)細(xì)胞的RNA含量和平均肽伸長率，對于鼠傷寒沙門氏菌和天藍(lán)色鏈霉菌， “陸說。

Lu表示，這項(xiàng)工作推動(dòng)了對基因電路行為的定量理解，促進(jìn)了基因網(wǎng)絡(luò)設(shè)計(jì)從反復(fù)試驗(yàn)構(gòu)建到合理正演工程的轉(zhuǎn)變。通過系統(tǒng)地說明關(guān)鍵細(xì)胞過程和多層電路 - 宿主相互作用，它進(jìn)一步闡明了定量生物學(xué)，以更好地理解復(fù)雜的細(xì)菌生理學(xué)。