即使在這個“基因組時代”，很多基因仍然籠罩在神秘之中。對于“隱秘突變”尤其如此 - 隱藏的突變基因，并且對僅在與其他突變組合時才顯示的性狀具有意想不到的影響。特別是從一個臭名昭著的神秘突變中學(xué)習(xí)，CSHL的研究人員在作物育種或基因編輯方面分享了重要的經(jīng)驗教訓(xùn)。

這個故事始于坎貝爾湯公司和20世紀(jì)中葉的番茄田。一種特殊的番茄植物具有意想不到的有益特性：果實與葡萄藤分開，綠色的帽子和莖干接觸其余的果實。事實證明，這種自發(fā)的天然突變體是大規(guī)模生產(chǎn)的理想選擇。

其他番茄品種會在果梗的一個關(guān)節(jié)狀的小塊中脫落，在果實上留下尖的綠色帽子。由于莖仍然存在，這些加蓋的西紅柿在機器采摘過程中容易受傷或最終在運輸過程中相互刺穿。然而，幸運的Campbell Soup突變體沒有這些問題。它是無縫的，非常適合不斷發(fā)展的自動化行業(yè)。不出所料，育種者稱基因突變驅(qū)使這種有益特性無關(guān)-2(j2)。

在20世紀(jì)60年代，番茄育種者瘋狂地將j2引入許多品種。然而，很快就發(fā)現(xiàn)j2的安全和簡單收獲的好處是一個很大的代價。在幾乎所有的情況下，無縫番茄植物將以失控的方式分枝和開花，導(dǎo)致生長不平衡，導(dǎo)致果實產(chǎn)量和產(chǎn)量減少。

霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員和CSHL教授Zach Lippman解釋說：“即便是坎貝爾公司的第一家工廠被描述為過度分支。”這種作物的不可預(yù)測性遠(yuǎn)非理想。

2017年，Lippman和博士后研究員Sebastian Soyk終于解決了這種不可預(yù)測的行為背后的神秘面紗，這種行為困擾著育種者超過五十年。研究人員發(fā)現(xiàn)，一種古老的基因突變 - 一種超過4000年的作物馴化的神器 - 與j2產(chǎn)生了意想不到的相互作用。結(jié)果是科學(xué)家稱之為“神秘的遺傳變異”的有力例證。

“就其本身而言，單突變對植物的健康或健康或活力沒有明顯影響，”Lippman說。“但是，當(dāng)另一個突變與其同時發(fā)生并且存在負(fù)面相互作用時，那就是揭示自身的神秘突變。”

今天，測序技術(shù)使我們能夠看到這些突變。此外，借助像CRISPR這樣的基因編輯工具，科學(xué)家們可以微調(diào)負(fù)面相互作用背后的突變，使它們不再妨礙農(nóng)業(yè)生產(chǎn)。

[觀看Lippman討論如何結(jié)合有益特征可能產(chǎn)生負(fù)面影響：https：//www.youtube.com/watch?v = FoaJHtTqsGk]

但在20世紀(jì)60年代，今天的CRISPR技術(shù)的基因編輯能力聽起來像科幻小說。

那么，育種者如何避免涉及j2突變的不可預(yù)測的麻煩呢?根據(jù)Lippman的說法，行業(yè)育種者只是通過番茄品種篩選，直到找到一種與j2相配的品種。幾十年后，仔細(xì)研究這些育種者開發(fā)的植物的基因組，發(fā)現(xiàn)他們沒有與j2發(fā)生沖突的原因是因為他們經(jīng)常完全缺乏古老的馴化突變。

“值得一提的是，隱秘的變種 - 古老的變異 - 在老式和現(xiàn)代番茄品種中廣泛存在，”Soyk補充道。

這就是第二種方式，飼養(yǎng)者克服了令人感興趣的不受歡迎的神秘變異。

“我們發(fā)現(xiàn)佛羅里達州的一些育種者能夠選擇其他能夠抵消這種負(fù)面相互作用的神秘變種，”他說。

研究人員在Nature Plants上發(fā)表的最新研究成果解釋了佛羅里達育種者偶然發(fā)現(xiàn)的其他神秘變異被稱為結(jié)構(gòu)變異 - DNA序列的重排導(dǎo)致染色體內(nèi)的明顯變化。在這種情況下，變體是與j2相互作用的古代突變的重復(fù)。

換句話說，佛羅里達州的農(nóng)民不再避免古老的變異，而是繼續(xù)繁殖他們的西紅柿，直到機會突變給他們留下了復(fù)制的古代隱秘突變。令人驚訝的是，在一個幸運的遺傳扭曲中，這最終恢復(fù)了功能。

Lippman解釋說，古老的突變通常會“破壞”基因。“它將該基因的功能活性降低了30%。但如果我突然有兩個突變基因的拷貝，我們就會恢復(fù)到幾乎完整的功能活動。”

通過這種方式，古代突變的兩倍等同于完全沒有突變的結(jié)果幾乎相同!

“這[重復(fù)事件]是自然發(fā)生的，所以基本上，大自然為自己的問題提供了解決方案，”科學(xué)家補充道。

這才是真正的教訓(xùn)。擁有強大的基因編輯工具(如CRISPR)的現(xiàn)代科學(xué)家仍然可以從大自然的意外解決方案中學(xué)習(xí)。Lippman還解釋說，這項工作還強調(diào)了即使是現(xiàn)代測序工具，基因組仍然隱藏著多少。沒有坎貝爾湯公司番茄的廣泛歷史，它向科學(xué)家們展示了哪些東西，甚至那種神秘的突變也可能一直隱藏著。

[觀看Lippman討論隱秘突變?nèi)绾螢樽魑锘蚓庉嬏峁┚荆篽ttps：//www.youtube.com/watch?v = suQDlYvyzlU]

“我們提出的例子非常黑白，”利普曼說。“但是，我非常自信地說，會有很多神秘變異的例子，它們的效果會更加微妙和微妙。”

而且，他補充說，這使得這個故事成為一個警示。“如果你有一個特定的基因，你想用它來改善特性，例如，通過基因編輯，很可能結(jié)果不會像你期望的那樣。”

因此，挑戰(zhàn)在于確定如何使神秘變異更具可預(yù)測性。解析像j2突變這樣的例子，為今后的工作提供了重要線索。

“即使在今天，植物育種在很大程度上也是不可預(yù)測的，”Soyk指出。“我們的研究結(jié)果現(xiàn)在可以被育種者用來制定更好的育種策略，以改善使用無縫突變的收獲，”但其他作物呢?

“這就是我們研究的目標(biāo)，”利普曼說。“我們想要試圖弄清楚，在存在的突變的海洋中，哪些突變的可能性最大，并且當(dāng)你使用基因編輯時會發(fā)現(xiàn)自己。”

研究人員希望，如果能夠更好地預(yù)測何時可能出現(xiàn)隱秘突變，他們可以避免繁殖和基因組編輯中無法預(yù)料的問題。