研究人員對(duì)小鼠葡萄球菌皮膚感染的生物學(xué)以及小鼠免疫系統(tǒng)如何動(dòng)員它們進(jìn)行了更深入的了解。本周在“美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊”上發(fā)表了一項(xiàng)研究。社區(qū)獲得的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(CA-MRSA)通常會(huì)引起皮膚感染，但可以在全身蔓延，引起侵襲性感染，如敗血癥，甚至死亡。

這些CA-MRSA細(xì)菌對(duì)多種抗生素的抗性越來越強(qiáng)，使得它們特別難以治療。在健康人群中，身體的天然免疫防御通常會(huì)使CA-MRSA感染皮膚，適當(dāng)?shù)目股乜梢杂行У刂委熕鼈?。然而，免疫功能低下的患者難以對(duì)抗細(xì)菌，細(xì)菌可能會(huì)侵入并導(dǎo)致威脅生命的感染。

“雖然人體免疫反應(yīng)可以防止金黃色葡萄球菌感染，但我們已經(jīng)開始在小鼠中確定對(duì)MRSA的保護(hù)性免疫是由稱為γ/δT細(xì)胞的特定免疫細(xì)胞精心策劃的，這些細(xì)胞在感染時(shí)從淋巴中傳播感染皮膚的節(jié)點(diǎn)，以啟動(dòng)保護(hù)宿主反應(yīng)，“約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚病學(xué)副教授Lloyd Miller醫(yī)學(xué)博士說。

米勒指出，CA-MRSA和其他多藥耐藥細(xì)菌正在成為醫(yī)療保健領(lǐng)域的一個(gè)更大問題，因?yàn)榇蠖鄶?shù)抗生素不再能夠抵抗這些感染，并且很少有新的抗生素正在開發(fā)中。在CA-MRSA的情況下，有時(shí)僅剩下兩種或三種口服抗生素可以治療這些感染。

米勒和他的團(tuán)隊(duì)正在努力了解小鼠免疫系統(tǒng)的MRSA戰(zhàn)斗計(jì)劃的具體細(xì)節(jié)，以開發(fā)探測(cè)人體免疫系統(tǒng)的方法，以開發(fā)可與抗生素治療方案一起使用的替代性免疫治療，或消除對(duì)抗生素治療方案的需求?？股匾还?。

在他們之前的研究中，米勒和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種名為IL-17的細(xì)胞因子蛋白對(duì)于開啟宿主防御葡萄球菌感染至關(guān)重要。然而，直到知道，他們不知道哪個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生它，特別是哪種類型的T細(xì)胞。此外，有兩種類型的IL-17，一種稱為IL-17A，另一種稱為IL-17F，但研究人員不知道是否需要一種或另一種或兩者來裝載針對(duì)CA-MRSA的宿主應(yīng)答。因此，他們與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的同事合作，他們根據(jù)小鼠制作的IL-17的形式設(shè)計(jì)了可以發(fā)出不同顏色的老鼠。研究人員隨后在這些小鼠的皮膚中注射了MRSA，發(fā)現(xiàn)受感染的皮膚發(fā)出綠光和紅光。

“我們相當(dāng)確定IL-17是由T細(xì)胞制造的，但我們不知道它是通常在皮膚中的T細(xì)胞還是從淋巴結(jié)遷移到感染部位的T細(xì)胞，”米勒說。使用相同的發(fā)光老鼠，研究小組詢問如果它阻止T細(xì)胞離開淋巴結(jié)并用FTY720(芬戈莫德)治療小鼠將會(huì)發(fā)生什么，F(xiàn)TY720是一種通常用于治療多發(fā)性硬化癥的藥物，它可以防止T細(xì)胞從淋巴結(jié)中動(dòng)員起來。最小化炎癥反應(yīng)。在給患有MRSA感染的小鼠施用FTY720后，研究人員發(fā)現(xiàn)沒有發(fā)光，這告訴他們?cè)谄つw中MRSA感染部位看到的IL-17僅由從淋巴結(jié)遷移的T細(xì)胞產(chǎn)生。 。

然后研究人員在用MRSA感染小鼠之前和之后從感染部位以及來自淋巴結(jié)的細(xì)胞中提取細(xì)胞。他們根據(jù)每個(gè)細(xì)胞表面上發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)類型，用不同的顏色標(biāo)記這些細(xì)胞。在沒有MRSA的小鼠中，在用MRSA感染小鼠后，稱為γ/δT細(xì)胞的特定類型的T細(xì)胞顯著擴(kuò)增。

然后該團(tuán)隊(duì)開始確定哪些細(xì)胞正在擴(kuò)張。該團(tuán)隊(duì)與加州大學(xué)戴維斯分校的同事合作，確定了用MRSA感染小鼠前后小鼠淋巴結(jié)中所有T細(xì)胞受體的基因序列。他們發(fā)現(xiàn)只有一種類型的γ/δT細(xì)胞克隆擴(kuò)增了特異性T細(xì)胞受體。所謂的V gamma 6 / Vdelta 4(+)從2%擴(kuò)大到超過20%以對(duì)抗MRSA。

“我們認(rèn)為這一個(gè)單一的γ/δT細(xì)胞克隆正在介導(dǎo)小鼠的IL-17保護(hù)作用，”米勒說。“更重要的是，這些結(jié)果真的依賴于今天科學(xué)家們可以獲得的最新技術(shù)。例如，10年前我們無法想象這一點(diǎn)。

“雖然不知道人類是否存在確切的平行細(xì)胞類型，但我們鼓勵(lì)我們能找到類似的東西，這意味著我們可以很好地開發(fā)針對(duì)MRSA的新型T細(xì)胞療法。”

該團(tuán)隊(duì)的后續(xù)步驟涉及檢查人類中的T細(xì)胞反應(yīng)，以確定是否存在類似的機(jī)制。

本文的其他作者包括Mark Marchitto，Carly Dillen，劉海云，Robert Miller，Nathan Archer，Roger Ortines，Martin Alphonse，Alina Marusina，Advaitaa Ravipati，Yu Wang，Angel Byrd，Bret Pinsker，Isabelle Brown，Emily Zhang，Shuting Cai ，約翰霍普金斯的Nathachit Limjunyawong和Xinzhong Dong;加州大學(xué)戴維斯分校的Alexander Merleev，Scott Simon和Emanual Maverakis;加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的Michael Yeaman;美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的Wei Shen和Scott Durum以及國(guó)家猶太健康的Rebecca O'Brien。

這項(xiàng)工作得到了國(guó)家關(guān)節(jié)炎和肌肉骨骼和皮膚病研究所(R01AR069502和R01AR073665)，國(guó)家過敏和傳染病研究所(R21AI126896 [LSM]，U01AI124319 [至MRY]和R01AI129302 [至SIS])和聯(lián)邦政府的支持。國(guó)家癌癥研究所的資金來自合同編號(hào)HHSN261200800001E(MRA)(至SD)和國(guó)立衛(wèi)生研究院主任辦公室(1DP2OD008752 [至EM])。