已經(jīng)創(chuàng)建了合成蛋白質，其以可預測和可調節(jié)的方式響應其環(huán)境而移動。這些運動分子是在計算機上從零開始設計的，然后在活細胞內產(chǎn)生。

為了發(fā)揮作用，天然蛋白質通常以精確的方式改變其形狀。例如，血液蛋白血紅蛋白必須在結合并釋放氧分子時彎曲。然而，通過設計實現(xiàn)類似的分子運動一直是一個長期的挑戰(zhàn)。

5月17日的“科學”雜志報道了成功設計出響應pH變化而改變形狀的分子。(pH值是從堿性到酸性的化學規(guī)模。)

華盛頓大學醫(yī)學院蛋白質設計研究所領導了多機構研究。

研究人員著手創(chuàng)造合成蛋白質，在中性pH值下自組裝成設計配置，并在酸存在下快速拆解。

結果顯示，這些動態(tài)蛋白質按預期移動，可以使用其pH依賴性運動來破壞脂質膜，包括內體上的脂質膜，這是細胞內的重要區(qū)域。

這種膜破壞能力可用于改善藥物作用。遞送至細胞的大量藥物分子通常滯留在內體中。堅持到那里，他們無法實現(xiàn)他們預期的治療效果。

內體的酸度不同于細胞的其他部分。該pH差異作為觸發(fā)設計分子運動的信號，從而使它們能夠破壞內體膜。

“能夠以可預測的方式設計合成蛋白質的能力將推動新的分子藥物浪潮，”資深作者，大學醫(yī)學院生物化學教授，蛋白質設計研究所所長David Baker說。“因為這些分子可以使內體透化，所以它們作為藥物輸送的新工具具有很大的前景。”

長期以來，科學家一直試圖設計內體逃逸。

“破壞細胞膜可能是有毒的，因此重要的是這些蛋白質只有在合適的條件下才會在適當?shù)臅r間內激活，一旦它們進入內體，”最近貝克實驗室的博士后研究員斯科特博肯說。最近的項目。

Boyken通過添加一種叫做組氨酸的化學物質，在他的設計蛋白質中實現(xiàn)了分子運動。在中性(既不是堿性也不是酸性)條件下，組氨酸不帶電荷。在少量酸的存在下，它會吸收正電荷。這阻止它參與某些化學相互作用。組氨酸的這種化學性質使得團隊能夠制造在酸存在下分解的蛋白質組裝。

“設計具有活動部件的新蛋白質一直是我博士后工作的長期目標。因為我們從頭開始設計這些蛋白質，我們能夠控制組氨酸的確切數(shù)量和位置，”博肯說。“這讓我們可以調節(jié)蛋白質在不同的酸度下分解。”

來自威斯康星大學，俄亥俄州立大學，勞倫斯伯克利國家實驗室和霍華德休斯醫(yī)學研究所的Janelia研究園區(qū)的其他科學家為這項研究做出了貢獻。

那些在OSU的Vicki Wysocki小組中使用天然質譜法來確定導致蛋白質分解所需的酸量。他們證實了設計假設，即在蛋白質之間的界面處含有更多的組氨酸會導致組件突然崩潰。

威斯康星大學藥學院Kelly Lee實驗室的合作者表示，設計蛋白質以pH依賴性方式破壞人工膜，這反映了天然膜融合蛋白的行為。

在HHMI的Janelia研究園區(qū)的Jennifer Lippincott-Schwartz實驗室進行的后續(xù)實驗表明，這些蛋白質也破壞了哺乳動物細胞中的內體膜。

可以逃避內體的重新設計的病毒是最常用的藥物遞送載體，但病毒具有局限性和缺點。研究人員認為，僅由設計蛋白質制成的藥物傳遞系統(tǒng)可以與病毒傳遞的效率相媲美而沒有固有的缺點。