T細(xì)胞就像免疫系統(tǒng)的特殊作用力，檢測(cè)和殺死受感染的細(xì)胞。當(dāng)檢測(cè)到新的威脅時(shí)，細(xì)胞從幾個(gè)哨兵細(xì)胞升級(jí)到一個(gè)完整的排。但是，當(dāng)T細(xì)胞的起始群體變化時(shí)，免疫系統(tǒng)如何產(chǎn)生適量的T細(xì)胞?
現(xiàn)在普林斯頓的一個(gè)團(tuán)隊(duì)使用數(shù)學(xué)建模提供了對(duì)這個(gè)問題的見解。研究小組發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞如何擴(kuò)張的最重要因素是感染因子的起始量和細(xì)胞對(duì)該藥物的親和力。該研究有助于優(yōu)化疫苗策略，該研究于上周在線發(fā)表在“美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊”上。
在另一個(gè)團(tuán)隊(duì)最近的一項(xiàng)研究(Quiel等人)發(fā)現(xiàn)這種增長(zhǎng)遵循可預(yù)測(cè)的模式之后，普林斯頓團(tuán)隊(duì)對(duì)這個(gè)問題很感興趣：如果T細(xì)胞的初始數(shù)量很小，那么增長(zhǎng)幅度很大，但如果T細(xì)胞的起始數(shù)量很大，則上升幅度很小。該關(guān)系遵循數(shù)學(xué)“冪律”，其表明T細(xì)胞擴(kuò)增的量與T細(xì)胞的初始數(shù)量的冪相反。
“這種觀察到的關(guān)系的重要性在于，即使免疫系統(tǒng)非常復(fù)雜并且具有各種反饋機(jī)制，你也會(huì)看到一種規(guī)律性，這意味著可能存在某種簡(jiǎn)單的潛在機(jī)制，”Ned說。 Wingreen，Howard A.生命科學(xué)先前教授，分子生物學(xué)教授和Lewis-Sigler綜合基因組學(xué)研究所，以及該研究的資深作者。“無論你是從50或50,000個(gè)細(xì)胞開始，控制它們擴(kuò)增的過程都是一樣的。”
這種關(guān)系的結(jié)果是，無論是否開始使用的T細(xì)胞很少或很多，準(zhǔn)備抵抗感染的最終數(shù)量既不太大也不太小。這對(duì)于抵抗感染的有機(jī)體是有意義的，但是普林斯頓小組想知道免疫系統(tǒng)中發(fā)生了什么，以使這種選擇性提升成為可能。
第一作者是普林斯頓Lewis-Sigler綜合基因組學(xué)研究所副研究員Andreas Mayer，該團(tuán)隊(duì)使用數(shù)學(xué)模型研究了T細(xì)胞在感染發(fā)生時(shí)的反應(yīng)。
T細(xì)胞點(diǎn)綴有能夠在感染細(xì)胞表面上檢測(cè)感染因子(稱為抗原)的受體。當(dāng)T細(xì)胞受體粘附在這些細(xì)胞表面的抗原上時(shí)，刺激T細(xì)胞克隆自身以形成抗感染的軍隊(duì)。
在新感染的早期，抗原呈遞細(xì)胞在其表面顯示出大量抗原，但隨著時(shí)間的推移，這種表現(xiàn)逐漸減弱，特別是如果免疫系統(tǒng)成功地進(jìn)行了感染。
研究小組發(fā)現(xiàn)，這些抗原水平的降低提供了一種簡(jiǎn)單的機(jī)制，可以解釋冪律關(guān)系。
這個(gè)想法是T細(xì)胞以其最大速率擴(kuò)增，直到抗原數(shù)量減少意味著T細(xì)胞不再能夠找到抗原。
“如果你開始使用較少數(shù)量的T細(xì)胞，你可以進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的擴(kuò)增，直到達(dá)到降低的抗原水平，”Mayer說。“但如果你開始使用更多的T細(xì)胞，那么相對(duì)較快的抗原就會(huì)耗盡。”無法找到抗原的T細(xì)胞最終會(huì)停止分裂。
Wingreen說，這種關(guān)系具有進(jìn)化意義，因?yàn)楫?dāng)感染消失時(shí)，T細(xì)胞就會(huì)停止擴(kuò)張，從而使免疫系統(tǒng)變得過度活躍。
研究小組還研究了T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞之間關(guān)系的另一個(gè)方面：兩者相互作用的強(qiáng)度。他們的模型預(yù)測(cè)強(qiáng)烈粘附于抗原的細(xì)胞會(huì)增殖更長(zhǎng)時(shí)間：對(duì)抗原的親和力越高，最終細(xì)胞數(shù)量越大。研究人員能夠通過重新分析另一項(xiàng)先前發(fā)表的研究(Zehn等人)的數(shù)據(jù)來檢查這一預(yù)測(cè)。
“我們特別興奮的是，我們的模型可以解釋T細(xì)胞擴(kuò)張的多種現(xiàn)象學(xué)規(guī)律，”Mayer說。“當(dāng)我們開始時(shí)，我們沒有想到這么簡(jiǎn)單的機(jī)制來解釋這么多不同的觀察結(jié)果。”
Wingreen說，這些關(guān)系為疫苗開發(fā)人員提供了經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。疫苗涉及使用抗原刺激免疫系統(tǒng)細(xì)胞的產(chǎn)生。數(shù)學(xué)模型可以幫助研究人員確定需要多少抗原來實(shí)現(xiàn)最佳免疫反應(yīng)。
Andreas Mayer，普林斯頓理論科學(xué)中心物理學(xué)研究學(xué)者，洛斯阿拉莫斯國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的Alan S. Perelson和Ned S.的研究“抗原呈遞動(dòng)力學(xué)對(duì)T細(xì)胞擴(kuò)增的調(diào)節(jié)”。 Wingreen于2019年3月8日在線發(fā)表在“美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊”上。
這項(xiàng)工作得到了美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)通過普林斯頓生物功能物理中心，國(guó)立衛(wèi)生研究院，戈登和貝蒂摩爾基金會(huì)以及美國(guó)能源部的支持。